Peter Parker si opět oblékne pavoučí kostým a pustí se do ochraňování nevinných, jenže jak se zdá, tentokrát to nebude mít vůbec jednoduché. Když porazil šíleného Green Goblina a znepřátelil si tak svého nejlepšího přítele Harryho Osborna, zdálo se, že by se mohl začít věnovat lovením obyčejných pouličních zločinců a zachraňování starých žen, které se rozhodly nepřecházet silnici na vyznačených místech. Jenže pak přišel Dr. Octopusovi, který se ukázal být velice silným soupeřem a zdálo se, že jeho likvidace nebude ani pro takového hrdinu jako je Spider-Man jednoduchá.

Klidný život je přerušen útěkem nebezpečného muže z přísně střeženého vězení, který dokáže své tělo přeměnit v písek. New Yorkskými ulicemi se začne ozývat houkání policejních hlídek, které pročesávají město, aby zločince poslaly tam kam patří. Peter Parker se jako reportér dostane k policejnímu vyšetřování a seznámí se s půvabnou Gwen Stacy, dcerou jednoho policisty. Jenže mezitím tajemný uprchlík uzavře spojenectví s Harry Osbornem a přislíbí mu, že pořádně znepříjemní Spider-Manův život. Ovšem to není jediný, kdo mladého hrdinu znepokojuje. Eddie Brock, dotěrný reportér najatý Jonahanem Jamesonem, totiž podrobně zkoumá Peterův život a snaží se zjistit co je na něm tak zajímavého, že kvůli němu nechala Mary Jane svého přítele. A aby toho nebylo málo na Spider-Manově těle se usídlí záhadný symbiont, který mu také pořádně zavaří...